Rafael Simó: “Se debería hablar de “obesidades”, en lugar de “obesidad”, porque cada vez se describen más fenotipos, en los que los factores genéticos, metabólicos, ambientales, socio-culturales y de salud mental se combinan de forma diferente”.

El Dr. Rafael Simó es Jefe de Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario Vall d’Hebron, Director de la Unidad de Investigación en Diabetes y Metabolismo del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Director adjunto de Investigación Clínica de la misma Institución y Presidente de Comisión de Investigación Clínica del Campus Vall d’Hebron. Además el Dr. Simó es Profesor titular de Medicina y Endocrinología de la Universitat Autònoma de Barcelona y cofundador de la spin-off del VHIR “Endolipid Therapeutics”.

La Obesidad es una enfermedad compleja multifactorial en el que la genética, el metabolismo y el comportamiento tienen una gran influencia, ¿qué peso tiene la parte mental en esta enfermedad?

Antes de contestar a esta pregunta creo que vale la pena enfatizar el concepto de que en realidad deberíamos hablar de “obesidades”, en lugar de “obesidad”, porque cada vez se describen más fenotipos, en los que los factores genéticos, metabólicos, ambientales, socio-culturales y de salud mental se combinan de forma diferente. No se puede decir con claridad qué peso tiene la parte mental, porque depende de cada fenotipo de obesidad. Sin embargo, está claro que los aspectos neuropsicológicos desempeñan un papel significativo en la patogénesis del aumento ponderal. En muchas ocasiones se genera un auténtico círculo vicioso. Así, por ejemplo, una persona sin obesidad que desarrolla una depresión puede aumentar la adiposidad debido al tratamiento antidepresivo y, a su vez, esta adiposidad empeora la depresión debido a una reducción de sensibilidad a la dopamina. Por otra parte, la percepción individual del exceso de peso es muy variable, lo que condicionará la toma de medidas preventivas en el tiempo oportuno o ya en un punto más evolucionado, más difícil de revertir.

La frase «Somos lo que comemos» se atribuye al filósofo y antropólogo alemán Ludwig Feuerbach en 1850. ¿Esta esta frase de actualidad?

Los dos ejes fundamentales del pensamiento de Ludwing Andreas Feuerback fueron la concepción antropológica de toda religión y la crítica materialista de todo pensamiento especulativo. Por tanto, no es de extrañar que Feuerbach lanzara esta frase a modo de denuncia remarcando la necesidad de proporcionar un buen sustento a las clases desfavorecidas. De hecho, desde el punto de vista epidemiológico y antropológico la humanidad está claramente dividida en sectores del planeta con exceso de peso y otros con peso por debajo de lo recomendado, que en un porcentaje muy elevado se solapan con los recursos económicos de las poblaciones que los conforman. Sin embargo, desde el punto de vista individual todos tenemos algún amigo o amiga que “come como una lima” y no engorda. Evidentemente, las diferencias en el metabolismo y gasto calórico por factores que aun requieren ser investigados son claves para explicar este distinto comportamiento. También es importante mencionar que el comer mucho en muchos casos es un síntoma, que refleja una disregulación del control de la saciedad y metabolismo basal, básicamente controlado por el cerebro y, por tanto, se trata de una enfermedad más que un puro capricho de deleite culinario

¿Qué se entiende por gut-brain axis?

Por lo que se refiere al gut-brain axis, consiste en la comunicación bidireccional entre diversos centros cognitivos del cerebro y la función intestinal. En las últimas décadas se ha puesto de manifiesto la importancia de la microbiota como factor clave en la modulación de esta interacción y se ha convertido en una verdadera diana terapéutica.

¿Cómo está el desarrollo actual de terapias génicas para el tratamiento de la Diabetes?

La finalidad de la terapia génica es la de transferir material genético a las células de un individuo para restablecer una función que estaba abolida o defectuosa, introducir una nueva función o bien interferir con una función existente. Las distintas estrategias de la terapia génica se basan en la combinación de tres elementos clave, el material genético a transferir, el método de transferencia y el tipo celular que incorporará dicho material genético. En el caso de la diabetes mellitus tipo 1 el objetivo será la supresión del componente autoinmunitario (ex. células T autorreactivas) a fin de prevenir la destrucción de los islotes pancreáticos que producen insulina, o bien generar insulina una vez ya se ha instaurado la enfermedad. Dentro de las estrategias de prevención el uso de la tecnología CAR (Chimeric Antigen Receptor) ha resultado exitosa a nivel experimental, mientras que las stem cells pluripotenciales han conseguido también en modelos experimentales “regenerar” la capacidad de producción de insulina por parte de las células beta que constituyen los islotes pancreáticos. Sin embargo, aunque estos avances en investigación básica son muy importantes y altamente prometedores, aún debemos ser prudentes en cuanto a su aplicabilidad en la práctica clínica. Respecto a la diabetes tipo 2, al tratarse de una enfermedad más compleja que la diabetes tipo 1 (combina resistencia de los tejidos a la acción de la insulina con un déficit relativo en la capacidad de secreción de insulina por parte del páncreas), la terapia génica se vislumbra más como un tratamiento paliativo o coadyuvante que realmente curativo. En este tipo de diabetes el potencial uso de microRNAs a fin de regular la producción de insulina e incretinas parece prometedor.
En definitiva, la terapia génica, aunque está dando saltos cualitativos importantes, es un hito que necesita más investigación para que pueda transferirse a la clínica diaria.

El uso de Ozempic u otros fármacos similares agonistas de GLP-1/GIP son indicados para el tratamiento de la Diabetes de tipo 2, pero actualmente se encuentra muy extendido su uso off-label para adelgazar, ¿debería ser regulado para esta indicación?

El “problema” de los agonistas del receptor del GLP-1, que son los más utilizados actualmente, es que en su origen se diseñaron para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Sin embargo, además de aumentar la producción de insulina a través del efecto incretínico conseguían una clara y sostenida pérdida de peso, que era fundamental para explicar su éxito en el control metabólico de la enfermedad. Además, se observó una franca disminución del riesgo cardiovascular y una prácticamente nula capacidad de producir hipoglucemias. Todo ello fue un reclamo muy importante al trasladarse de los ensayos clínicos al mundo real. Así, un paciente sin diabetes podía administrarse un agonista de GLP-1 de forma segura y sin sufrir hipoglucemias; obteniendo como efecto fundamental una significativa pérdida de peso. Por tanto, el uso off-label para adelgazar era esperable y, de hecho, ha contribuido a que en la actualidad exista una escasez importante de estos compuestos por falta de stock. Evidentemente, toda medicación debe ser regulada y, de hecho, ya existen compuestos específicos para el tratamiento de la obesidad y pronto vendrán más, aunque la mayoría se fundamentan en el mismo principio que los inicialmente diseñados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

Uno de los factores que está implicado en la patología del Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) es el exceso de acumulación de lípidos en el hígado, ¿Qué peso tiene la obesidad en esta patología?

La mayoría de MASLD ocurre en pacientes con obesidad o sobrepeso. Sin embargo, entre un 10%-15% de los pacientes con MASLD tienen un peso y un índice de masa corporal (IMC) normal. En este sentido, es importante mencionar que la clasificación según el IMC es imperfecta en cuanto a valorar el acúmulo y distribución de tejido adiposo. Así, actualmente la obesidad viene definida por un “acumulo en exceso de tejido adiposo disfuncional que impacte negativamente en la salud”, en lugar de un IMC>30kg/m2. Por tanto, los métodos para estudiar y cuantificar la distribución del tejido adiposo y su funcionalidad van a ser esenciales para el buen fenotipado del paciente con obesidad.

Usted es cofundador de la empresa Endolipid Therapeutics, que está desarrollando entre otros productos un peptidomimético de la SHBG (sex hormone Binding Globulin) en la indicación de MASLD, ¿en qué estadio de desarrollo se encuentra actualmente el producto?

La función más conocida de la SHBG es la de actuar como transportador de esteroides sexuales (estrógenos y testosterona). Sin embargo, nuestro grupo de investigación ha demostrado que la SHBG tiene otras funciones importantes como son una acción antilipogénica, lipolítica, antiinflamatoria y antifibrótica. Estas acciones están preservadas en algunos péptidos derivados de la SHBG, que hemos tenido la oportunidad de generar y testar tanto in vitro como in vivo. La ventaja de estos péptidos, además de su pequeño tamaño que abarata los costes de producción, es que no tienen capacidad de unirse a las hormonas sexuales y, por tanto, no tienen ningún efecto sobre esta esfera y tampoco hemos observado otros efectos adversos en los experimentos efectuados. A nadie se le escapa que las acciones arriba mencionadas atacan directamente los principales mecanismos patogénicos de la MASLD y, de hecho, hemos observado una clara acción preventiva y terapéutica de la esteatosis hepática, inflamación e incluso un efecto significativo antifibrótico en diversos modelos experimentales. Actualmente, bajo una patente bien pertrechada y de amplia difusión internacional, estamos realizando la preclínica regulatoria bajo pasos firmes y creemos que en aproximadamente un año ya podremos iniciar las fases de desarrollo clínico.